【名醫開講】轉移性大腸直腸癌 BRAF V600E 突變有解！雙標靶治療迎轉機
諮詢／高雄醫學大學附設中和紀念醫院 王照元院長
整理／癌症希望基金會
大腸直腸癌連續多年蟬聯台灣癌症發生率首位，雖然隨著醫療進步，整體存活率已大幅提升，但在晚期轉移性大腸直腸癌中，仍存在一群治療上較具挑戰性的病人。這群病人的癌細胞具有特定的「BRAF V600E」基因突變。究竟這個突變意味著什麼？面對這個過去被認為較為棘手的特殊亞型，目前的醫學界有哪些精準治療的新武器？
疾病進展較快：BRAF V600E 突變的臨床特徵
在所有大腸直腸癌患者中，約 8% 帶有 BRAF V600E 基因突變，且女性病人比例較高。雖然其發生率低於常見的RAS突變，但這類型腫瘤通常預後較差、治療挑戰較高，因此臨床上需採取更精準且謹慎的治療策略。
具 BRAF V600E 基因突變的晚期大腸直腸癌，在臨床上常呈現以下特徵：
- 病程進展較快：相較於野生型（無突變）或其他基因突變型，整體預後通常較差，疾病發展速度也較快。
- 較易發生轉移：癌細胞常轉移至腹腔與腹膜。
- 治療反應受限：對傳統標準化療的反應有時較不理想，容易產生抗藥性，導致後續的治療選擇受限。
高雄醫學大學附設中和紀念醫院 王照元院長強調，在過去，這類病人一旦進入二線治療後，往往面臨較大的挑戰。
BRAF V600E腸癌病人的治療策略
第一線治療：化療藥物搭配標靶
王照元院長說明，在確診初期，醫師多半會先使用高強度的化學治療搭配標靶藥物。這個階段的首要目標是盡快壓制腫瘤。然而，由於BRAF V600E的癌細胞生長較為迅速，這類病人在接受第一線治療時，常常會比較快出現疾病進展或產生抗藥性 。
第二線治療：雙標靶精準出擊，提升反應率與存活期
當第一線治療逐漸遇到瓶頸時，不必灰心，這正是「雙標靶治療」登場接力的最佳時機。全新的戰略是同時使用兩種標靶藥物（Encorafenib 加上 Cetuximab）進行上下游夾擊。
王照元院長進一步指出，臨床數據顯示，這樣的精準打擊能大幅將治療反應率，並有效延長病友的存活期。
為什麼單一標靶藥物會失效？雙標靶聯手，夾擊癌細胞
面對這項挑戰，科學家最初嘗試使用單一的BRAF抑制劑進行阻斷，結果卻出人意料地不理想。
王照元院長解釋，這是因為人體癌細胞具備複雜的代償機制。當單獨使用BRAF抑制劑阻斷MAPK通路時，癌細胞會迅速啟動「備援系統」，透過上游的EGFR受體發出代償性訊號，繞過被阻斷的節點，繼續活化下游通路，導致治療失效。
這種複雜的「反饋活化機制」，使得BRAF V600E突變的大腸直腸癌治療一度陷入長期難關。要成功「關掉」癌細胞的生長開關，必須同時阻斷多個節點。基於上述機轉的認識，目前的標準治療策略已演進為「雙標靶療法」。
王照元院長說明，全新的治療策略是同時使用 BRAF 抑制劑 與 EGFR 抑制劑（抗 EGFR 單株抗體）。
BRAF 抑制劑可直接阻斷 BRAF V600E 突變所驅動的 MAPK 訊號傳導。然而在大腸直腸癌中，單獨抑制 BRAF 往往會誘發 EGFR feedback activation，使訊號通路重新被活化。
因此合併EGFR抑制劑 可阻斷此回饋活化機制，使 MAPK pathway 得到更完整的抑制。
此種雙標靶治療策略已在大型臨床試驗BEACON CRC study中證實，可提升腫瘤反應率並延長無惡化存活期及整體存活期。
目前此治療策略已獲NCCN與ESMO guidelines推薦，成為 BRAF V600E 突變型轉移性大腸直腸癌的重要治療選擇。
雙標靶治療：耐受性高，免除傳統化療恐懼
相較於傳統以化學治療為主的方案，雙標靶治療不需再合併細胞毒性化療，整體耐受性通常較佳。。臨床常見副作用多為輕至中度，包括：
- 皮膚疹
- 腹瀉或腸胃道不適
- 疲倦與肝功能變化
王院長指出，這些常見副作用大部分都是可以透過藥物處理與控制的，極少出現像傳統化療那種嚴重的三級以上副作用（如白血球大幅下降、敗血症或心肌炎等）。整體照顧上相對簡單，能讓病友維持一定的生活品質。
提早檢測基因，掌握戰術關鍵
面對 BRAF V600E 突變，王照元院長強調，「提早知道突變的狀態」是掌握治療契機最關鍵的一步。
目前治療指引建議，所有轉移性大腸直腸癌病人在確診初期即應接受RAS 與 BRAF V600E 基因檢測。透過基因檢測結果，醫師可及早制定精準治療策略，避免在傳統治療效果有限時才被動調整，為病人爭取更長的存活時間與更好的生活品質。
王照元院長鼓勵病友，精準醫療的時代已經到來，即使面對過去被視為治療難關的 BRAF V600E 突變，只要善用新一代的雙標靶武器，依然有機會迎來轉機，看見生命的曙光。
在所有大腸直腸癌患者中，約 8% 帶有 BRAF V600E 基因突變，且女性病人比例較高。雖然其發生率低於常見的RAS突變，但這類型腫瘤通常預後較差、治療挑戰較高，因此臨床上需採取更精準且謹慎的治療策略。
具 BRAF V600E 基因突變的晚期大腸直腸癌，在臨床上常呈現以下特徵：
- 病程進展較快：相較於野生型（無突變）或其他基因突變型，整體預後通常較差，疾病發展速度也較快。
- 較易發生轉移：癌細胞常轉移至腹腔與腹膜。
- 治療反應受限：對傳統標準化療的反應有時較不理想，容易產生抗藥性，導致後續的治療選擇受限。
高雄醫學大學附設中和紀念醫院 王照元院長強調，在過去，這類病人一旦進入二線治療後，往往面臨較大的挑戰。
第一線治療：化療藥物搭配標靶
王照元院長說明，在確診初期，醫師多半會先使用高強度的化學治療搭配標靶藥物。這個階段的首要目標是盡快壓制腫瘤。然而，由於BRAF V600E的癌細胞生長較為迅速，這類病人在接受第一線治療時，常常會比較快出現疾病進展或產生抗藥性 。
第二線治療：雙標靶精準出擊，提升反應率與存活期
當第一線治療逐漸遇到瓶頸時，不必灰心，這正是「雙標靶治療」登場接力的最佳時機。全新的戰略是同時使用兩種標靶藥物（Encorafenib 加上 Cetuximab）進行上下游夾擊。
王照元院長進一步指出，臨床數據顯示，這樣的精準打擊能大幅將治療反應率，並有效延長病友的存活期。
為什麼單一標靶藥物會失效？雙標靶聯手，夾擊癌細胞
面對這項挑戰，科學家最初嘗試使用單一的BRAF抑制劑進行阻斷，結果卻出人意料地不理想。
王照元院長解釋，這是因為人體癌細胞具備複雜的代償機制。當單獨使用BRAF抑制劑阻斷MAPK通路時，癌細胞會迅速啟動「備援系統」，透過上游的EGFR受體發出代償性訊號，繞過被阻斷的節點，繼續活化下游通路，導致治療失效。
這種複雜的「反饋活化機制」，使得BRAF V600E突變的大腸直腸癌治療一度陷入長期難關。要成功「關掉」癌細胞的生長開關，必須同時阻斷多個節點。基於上述機轉的認識，目前的標準治療策略已演進為「雙標靶療法」。
王照元院長說明，全新的治療策略是同時使用 BRAF 抑制劑 與 EGFR 抑制劑（抗 EGFR 單株抗體）。
BRAF 抑制劑可直接阻斷 BRAF V600E 突變所驅動的 MAPK 訊號傳導。然而在大腸直腸癌中，單獨抑制 BRAF 往往會誘發 EGFR feedback activation，使訊號通路重新被活化。
因此合併EGFR抑制劑 可阻斷此回饋活化機制，使 MAPK pathway 得到更完整的抑制。
此種雙標靶治療策略已在大型臨床試驗BEACON CRC study中證實，可提升腫瘤反應率並延長無惡化存活期及整體存活期。
目前此治療策略已獲NCCN與ESMO guidelines推薦，成為 BRAF V600E 突變型轉移性大腸直腸癌的重要治療選擇。
雙標靶治療：耐受性高，免除傳統化療恐懼
相較於傳統以化學治療為主的方案，雙標靶治療不需再合併細胞毒性化療，整體耐受性通常較佳。。臨床常見副作用多為輕至中度，包括：
- 皮膚疹
- 腹瀉或腸胃道不適
- 疲倦與肝功能變化
王院長指出，這些常見副作用大部分都是可以透過藥物處理與控制的，極少出現像傳統化療那種嚴重的三級以上副作用（如白血球大幅下降、敗血症或心肌炎等）。整體照顧上相對簡單，能讓病友維持一定的生活品質。
提早檢測基因，掌握戰術關鍵
面對 BRAF V600E 突變，王照元院長強調，「提早知道突變的狀態」是掌握治療契機最關鍵的一步。
目前治療指引建議，所有轉移性大腸直腸癌病人在確診初期即應接受RAS 與 BRAF V600E 基因檢測。透過基因檢測結果，醫師可及早制定精準治療策略，避免在傳統治療效果有限時才被動調整，為病人爭取更長的存活時間與更好的生活品質。
王照元院長鼓勵病友，精準醫療的時代已經到來，即使面對過去被視為治療難關的 BRAF V600E 突變，只要善用新一代的雙標靶武器，依然有機會迎來轉機，看見生命的曙光。
面對這項挑戰，科學家最初嘗試使用單一的BRAF抑制劑進行阻斷，結果卻出人意料地不理想。
王照元院長解釋，這是因為人體癌細胞具備複雜的代償機制。當單獨使用BRAF抑制劑阻斷MAPK通路時，癌細胞會迅速啟動「備援系統」，透過上游的EGFR受體發出代償性訊號，繞過被阻斷的節點，繼續活化下游通路，導致治療失效。
這種複雜的「反饋活化機制」，使得BRAF V600E突變的大腸直腸癌治療一度陷入長期難關。要成功「關掉」癌細胞的生長開關，必須同時阻斷多個節點。基於上述機轉的認識，目前的標準治療策略已演進為「雙標靶療法」。
王照元院長說明，全新的治療策略是同時使用 BRAF 抑制劑 與 EGFR 抑制劑（抗 EGFR 單株抗體）。
BRAF 抑制劑可直接阻斷 BRAF V600E 突變所驅動的 MAPK 訊號傳導。然而在大腸直腸癌中，單獨抑制 BRAF 往往會誘發 EGFR feedback activation，使訊號通路重新被活化。
因此合併EGFR抑制劑 可阻斷此回饋活化機制，使 MAPK pathway 得到更完整的抑制。
此種雙標靶治療策略已在大型臨床試驗BEACON CRC study中證實，可提升腫瘤反應率並延長無惡化存活期及整體存活期。
目前此治療策略已獲NCCN與ESMO guidelines推薦，成為 BRAF V600E 突變型轉移性大腸直腸癌的重要治療選擇。
相較於傳統以化學治療為主的方案，雙標靶治療不需再合併細胞毒性化療，整體耐受性通常較佳。。臨床常見副作用多為輕至中度，包括：
- 皮膚疹
- 腹瀉或腸胃道不適
- 疲倦與肝功能變化
王院長指出，這些常見副作用大部分都是可以透過藥物處理與控制的，極少出現像傳統化療那種嚴重的三級以上副作用（如白血球大幅下降、敗血症或心肌炎等）。整體照顧上相對簡單，能讓病友維持一定的生活品質。
提早檢測基因，掌握戰術關鍵
面對 BRAF V600E 突變，王照元院長強調，「提早知道突變的狀態」是掌握治療契機最關鍵的一步。
目前治療指引建議，所有轉移性大腸直腸癌病人在確診初期即應接受RAS 與 BRAF V600E 基因檢測。透過基因檢測結果，醫師可及早制定精準治療策略，避免在傳統治療效果有限時才被動調整，為病人爭取更長的存活時間與更好的生活品質。
王照元院長鼓勵病友，精準醫療的時代已經到來，即使面對過去被視為治療難關的 BRAF V600E 突變，只要善用新一代的雙標靶武器，依然有機會迎來轉機，看見生命的曙光。
面對 BRAF V600E 突變，王照元院長強調，「提早知道突變的狀態」是掌握治療契機最關鍵的一步。
王照元院長鼓勵病友，精準醫療的時代已經到來，即使面對過去被視為治療難關的 BRAF V600E 突變，只要善用新一代的雙標靶武器，依然有機會迎來轉機，看見生命的曙光。